A farmacovigilância estuda as reações adversas e/ou os efeitos indesejados provocados pelos medicamentos. A Organização Mundial da Saúde define farmacovigilância como a ciência e atividades relativas à detecção, avaliação, compreensão e prevenção dos efeitos adversos ou de quaisquer outros problemas relacionados a medicamentos (ORGANIZAÇÃO PAN-AMERICANA DA SAÚDE, 2011).
O escopo abrange também: vacinas, e produtos biológicos e fitoterápicos, falta de efetividade, erros de medicação, interações medicamentosas, uso incorreto e abusivo de medicamentos, intoxicação aguda e crônica, uso de medicamentos para indicações não aprovadas e para as quais não há uma adequada justificativa científica (ORGANIZAÇÃO PAN-AMERICANA DA SAÚDE, 2011; VALSECIA, 1999).
Os objetivos específicos da farmacovigilância são:
Para entender melhor a farmacovigilância, é necessário compreender o processo de registro de um novo medicamento.
A autorização de comercialização de um novo medicamento é precedida pela realização de estudos denominados ensaios clínicos (EC) pré-comercialização, para demonstrar a eficácia e a segurança do seu uso em seres humanos.
Os EC são estudos controlados, isto é, os participantes da pesquisa são divididos em um ou mais grupos de comparação, com o objetivo de identificar e comparar os efeitos benéficos e adversos entre os indivíduos que receberam a terapia medicamentosa em teste (grupo exposição), e os que recebem outro tratamento ou um placebo (grupo controle). Preferencialmente, a alocação dos participantes de pesquisa nos grupos de comparação deve ocorrer de forma aleatória (randomizada) e com ocultação (cegamento), quanto à distribuição da intervenção entre os grupos.
Antes da autorização de início dos EC, existe uma fase chamada pré-clínica.
Ocorrendo a aprovação da nova molécula nos testes pré-clínicos, podem ser iniciados os EC, que são divididos em quatro fases, denominadas I, II, III e IV. As fases de I a III são chamadas de estudos pré-registro e/ou pré-comercialização, nos quais são obtidos dados de eficácia (efeito terapêutico) e de segurança (efeitos adversos) do medicamento em teste. A fase IV, chamada de vigilância pós-comercialização, permite acompanhar os efeitos dos medicamentos a longo prazo, incluindo o acompanhamento de novas reações adversas (FRIEDMAN et al., 2015).
Após a conclusão e aprovação de cada uma das fases de I a III pelo órgão regulatório, é obtido o registro do produto e a autorização de comercialização. A fase pré-clínica e os estudos clínicos estão descritos, de forma resumida, na Figura 1. Conheça cada uma das fases, clicando em cada item que compõe a imagem interativa a seguir:
Testes pré-clínicos
Esta fase é realizada por meio de experimentos in vitro e/ou em animais, cujo objetivo é investigar e obter informações sobre a atividade farmacológica e os aspectos de segurança (toxicidade) da nova molécula. Nesta fase, cerca de apenas 10% das substâncias estudadas são aprovadas para serem avaliadas em seres humanos.
Fase I
O EC de fase I inicia o estudo em seres humanos, e geralmente é realizado com um grupo pequeno de participantes sadios, não apresentando a doença objeto de estudo. Nesta fase, testa-se a toxicidade e as características farmacocinéticas e farmacodinâmicas, com o objetivo de avaliar a segurança e determinar uma dosagem segura a ser administrada antes de ocorrer uma toxicidade inaceitável, bem como os intervalos das doses terapêuticas e de administração, identificando os efeitos indesejados. O período desta fase é curto, de seis a nove meses.
Fase III
Na fase III, também denominada de ensaio terapêutico ampliado, o estudo é realizado em um número maior e variado de participantes. Em geral são estudos multicêntricos, ou seja, realizados em vários centros de pesquisa, com populações diferentes. Nesta fase é possível ampliar o conhecimento do perfil de eficácia e segurança do produto, por meio de uma dose já definida anteriormente, e comparar o novo tratamento com o comumente utilizado. Além disso, é possível avaliar melhor as reações adversas do novo medicamento e investigar as interações medicamentosas. A duração desta fase é longa, de 12 a 48 meses. A fase III é a última etapa dos estudos de pré-comercialização e viabiliza o pedido de registro do produto pela agência reguladora, que, no caso do Brasil, é a Anvisa.
Fase II
Na fase II ocorrem os primeiros estudos controlados, em uma população pequena com alguma doença específica ou condição patológica que se quer investigar. Nesta fase, o objetivo principal é estabelecer a eficácia, a tolerabilidade e a segurança da substância em avaliação, identificando a menor dose eficaz e a maior dose segura. Esta fase tem uma duração média de seis a 24 meses e é considerada o primeiro ensaio terapêutico do medicamento em teste.
Fase IV
Devido às características dos ensaios clínicos quanto ao número limitado de participantes, ao período limitado de observação e à seleção dos participantes, dados importantes sobre o perfil de benefício-risco do novo produto podem não ser detectados. Por isso, é importante a realização dos estudos de fase IV ou de vigilância pós-comercialização, que buscam complementar as informações obtidas nas fases anteriores (I a III), em especial quanto à detecção de eventos adversos não esperados de lento aparecimento (longa latência), raros, graves ou ainda que afetam grupos específicos na população geral.
Além disso, os estudos de fase IV são fundamentais para estabelecer a efetividade do produto, ou seja, o seu desempenho em condições reais de uso na prática clínica. São estudos farmacoepidemiológicos, que articulam os métodos e os fundamentos da farmacologia e da epidemiologia para aprofundar o conhecimento sobre os medicamentos disponíveis quanto ao valor terapêutico, à bioequivalência, à confirmação de reações adversas já conhecidas, à detecção de reações raras e desconhecidas, e para definir novas estratégias de tratamento. Os estudos de fase IV, por serem estudos de pós-comercialização, integram o âmbito da farmacovigilância (ANDREWS; MOORE, 2014; CONSELHO NACIONAL DE SAÚDE, 1997; FRIEDMAN et al., 2015; MERCOSUL, [1996]).
Na literatura encontra-se certa dificuldade em comparar estudos sobre problemas decorrentes da utilização de medicamentos devido às heterogeneidades nos conceitos utilizados (AIZENSTEIN; TOMASSI, 2011).
Para aprofundar os conhecimentos relacionados à farmacovigilância, é necessário primeiramente conhecer e compreender alguns conceitos e definições mais comuns que são utilizados na literatura internacional. Conheça esses conceitos, clicando nos itens a seguir:
Problemas relacionados a medicamentos (PRM) é um termo frequentemente utilizado na atenção farmacêutica e na farmácia clínica. Os PRM podem estar relacionados a reações adversas a medicamentos (RAM) ou a erros de medicação (EM).
De acordo com a Pharmaceutical Care Network Europe (PCNE), o PRM é definido como “a ocorrência de problemas na farmacoterapia de um indivíduo, que causa ou pode causar interferência nos resultados terapêuticos” (AIZENSTEIN; TOMASSI, 2011).
De acordo com a definição adotada pelo National Coordinating Council for Medication Error Reporting and Prevention (2019), os EM são “qualquer evento evitável que possa causar ou induzir ao uso inadequado de medicamentos ou danos ao paciente enquanto o medicamento está sob os cuidados do profissional de saúde, do paciente ou do consumidor”. Tais eventos podem estar relacionados à prática profissional, aos produtos, procedimentos e sistemas de saúde, incluindo prescrição, comunicação entre profissionais, rotulagem, embalagem, nomenclatura, composição, dispensação, distribuição, administração, educação, monitoramento e uso (AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA, 2019b; NATIONAL COORDINATING COUNCIL FOR MEDICATION ERROR REPORTING AND PREVENTION, 2019). Os erros de medicação são, por definição, preveníveis (ROSA; PERINI, 2003, grifo nosso).
A reação adversa medicamentosa é definida como “qualquer resposta prejudicial ou indesejável, não intencional, a um medicamento, que ocorre nas doses usualmente empregadas para profilaxia, diagnóstico ou terapia de doenças ou para a modificação de funções fisiológicas humanas”. A RAM, ainda que se tenha o conhecimento de uma possível ocorrência, é considerada um evento inevitável (AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA, 2012; ORGANIZAÇÃO PAN-AMERICANA DA SAÚDE, 2004, 2005).
O evento adverso é conceituado como qualquer ocorrência médica desfavorável que pode ocorrer durante o tratamento com um medicamento, mas que não possui, necessariamente, relação causal com esse tratamento. Tal conceito abrange uma série de problemas relacionados ao uso dos medicamentos, incluindo a reação adversa ao medicamento (AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA, 2012; ORGANIZAÇÃO PAN-AMERICANA DA SAÚDE, 2004, 2005).
Evento adverso grave é qualquer evento que seja fatal, ameace a vida, exija ou prolongue a hospitalização, seja incapacitante permanente ou significativo, cause anomalia congênita. Também pertencem a essa categoria os eventos que são clinicamente importantes, isto é, aqueles que necessitam de intervenção médica para evitar óbito, ameaça à vida, hospitalização, incapacidade ou dano permanente (ORGANIZAÇÃO PAN-AMERICANA DA SAÚDE, 2004, 2005).
A queixa técnica é qualquer notificação de suspeita de alteração ou irregularidade de um produto ou empresa relacionada a aspectos técnicos ou legais, que poderá ou não causar danos à saúde individual e coletiva (AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA, 2008, 2012).
Após conhecer o escopo, os objetivos, bem como os conceitos e as definições que compõem a farmacovigilância, vamos percorrer um pouco da sua história, para compreender a importância do processo de sua institucionalização, no Brasil e no mundo, para a saúde pública. Mas antes de passar para a próxima seção, realize as atividades de estudo a seguir.
Um dos objetivos específicos da farmacovigilância é melhorar a saúde pública e a segurança em relação ao uso de medicamentos. Qual objetivo a seguir, não diz respeito à farmacovigilância?
Os estudos de fase IV são fundamentais para estabelecer a efetividade do produto, ou seja, o seu desempenho em condições reais de uso na prática clínica. Diante dessa afirmação, é correto afirmar, sobre os estudos de fase IV, que:
Estudamos os conceitos e definições mais comuns utilizados na literatura internacional em farmacovigilância. Teste seu conhecimento, selecionando a opção que corresponda à definição.
